免疫检查点抑制剂在胆道恶性肿瘤治疗的研究进展

免疫检查点抑制剂在胆道恶性肿瘤治疗的研究进展

孙学英

徐汇区中心医院，上海 200030

摘要：胆道恶性肿瘤是侵袭性高、预后极差的癌症，多数患者确诊时已处于晚期。根治性手术仅适用于早期患者，但术后复发率高；而传统放化疗及靶向治疗效果有限，吉西他滨联合顺铂的一线化疗方案客观缓解率低且生存获益不足。近年来，免疫检查点抑制剂因其在调节肿瘤免疫微环境中的关键作用，成为胆道恶性肿瘤治疗的新兴策略。本次研究针对免疫检查点抑制剂在胆道恶性肿瘤中的治疗情况作一综述。

关键词：胆道恶性肿瘤；免疫检查点抑制剂；疗效；不良事件

中图分类号：R735.8

胆道恶性肿瘤有高度异质性的特点，疾病类型可大致分为胆管癌和胆囊癌[1]。据最新癌症统计数据显示，我国 2022 年新发胆道恶性肿瘤约为 3.11 万，当年死亡 2.45 万，胆道恶性肿瘤发病存在地域性，而我国属于高发地区[2]。胆道恶性肿瘤患者早期常隐匿起病，进展期则表现为进行性黄疸、顽固性瘙痒、上腹疼痛、显著消瘦及乏力，多数病例确诊时已属晚期或发生转移，整体预后较差[3]。根治性切除手术是可切除胆道恶性肿瘤核心治疗手段，但临床实际发现患者术后仍存在较高复发率，存在联合系统性化疗的必要性。而对于不可切除的胆道恶性肿瘤则以全身性系统治疗为重点，吉西他滨联合顺铂的姑息性化疗方案是胆道恶性肿瘤一线标准，但对于部分患者客观缓解率有限且生存获益提升幅度不大[4]。有学者提出联合免疫治疗对化疗效果的积极作用，并且该观点被美国国立综合癌症网络（NCCN）2023 年关于胆道恶性肿瘤的指南认可，指南推荐度伐利尤单抗联合吉西他滨联合顺铂方案、帕博利珠单抗联合吉西他滨联合顺铂方案作为不可切除性胆道恶性肿瘤的一线治疗方案[5]。帕博利珠单抗、度伐利尤单抗均属于免疫检查点抑制剂，其属于单克隆抗体药物，通过阻断肿瘤微环境中 T 细胞表面的抑制性受体与相应配体的相互作用，解除肿瘤诱导的免疫耐受状态，从而恢复并增强机体 T 细胞介导的抗肿瘤免疫应答[6]。目前多个指南已认可并推荐免疫检查点抑制剂对胆道恶性肿瘤的积极作用，但实际应用仍需要通过多学科团队协作制定个性化精准治疗方案。本综述旨在回顾胆道恶性肿瘤中的免疫应答及免疫检查点分子，探讨免疫检查点抑制剂在胆道恶性肿瘤治疗领域的应用实践及不足，通过整合最新研究成果，期望为优化胆道癌的免疫治疗策略提供理论依据与实践指导。

1 胆道恶性肿瘤中免疫应答

免疫系统在胆道恶性肿瘤发生发展中发挥重要作用，临床实践发现多数患者存在胆道系统的慢性炎症，其所致的胆道功能改变可能是肿瘤发生的诱因[7]。胆道恶性肿瘤通常表现出复杂的免疫微环境特征，在不同类型中存在异质性表现， 回顾既往研究发现，对于自然杀伤细胞与患者预后无明显关联，而在 CD4 辅助性 T淋巴细胞和 CD8 细胞毒性 T 淋巴细胞中， 则被认为浸润与转移概率降低和生存率提高显著相关[8]。在胆道上皮内瘤变进展至原发性癌灶并远端转移过程中先天免疫细胞增加，而适应性免疫细胞减少，浸润细胞以巨噬细胞占比最高，占比可超过 70%，其被认为能通过释放促炎和促血管生成的细胞因子来促进肿瘤生长。 Kitano 等[9]关于肝外胆管癌患者的研究中显示，CD4+、 CD8+和 Foxp3+调节性 T 淋巴细胞等适应性免疫应答成分下降， 而肿瘤浸润 CD66b 中性粒细胞、CD163 M2 巨噬细胞等水平上升，源自瘤内炎症细胞和免疫细胞整合的高风险特征与不良无复发生存率和总生存期显著相关。

2 胆道恶性肿瘤中的免疫检查点

程序性死亡配体 1（PD-L1）是肿瘤细胞或免疫细胞表面表达的蛋白，其受体程序性死亡蛋白 1（PD-1）主要存在于活化的 T 细胞表面，二者结合时，会传递抑制性信号，导致 T 细胞功能耗竭、增殖能力下降及细胞因子分泌减少，从而削弱机体对肿瘤的免疫清除能力，提升肿瘤免疫逃逸风险[10]。临床实践发现，PD-L1可在多数胆道恶性肿瘤患者中存在表达，且其表达水平被认为与预后相关。在针对肝外胆管癌患者的研究中发现，PD-1 阳性细胞与 CD8 肿瘤浸润淋巴细胞的比值水平较高，且与较差的总生存期、无复发生存期和无远处转移生存期相关； 而在肝内胆管癌患者中， PD-L1 和 PD-1 存在水平上调，且与不良预后相关[11] 。除 PD-1/PD-L1 外，胆道恶性肿瘤还存在细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）等免疫检查点，Lim 等[12]以肝外胆管癌患者为样本的研究显示，高 CTLA-4 水平与总生存期及和无病生存期延长相关。

3 胆道恶性肿瘤的免疫检查点抑制剂治疗

3.1 帕博利珠单抗

帕博利珠单抗是一种靶向 PD-1 的人源化 IgG4 κ型单克隆抗体，其独特之处在于通过与 PD-1 结合后不激活 Fc 受体或补体系统，因此可以避免非特异性免疫损伤，且无细胞毒性[13] 。在 T 细胞活化实验帕博利珠单抗中表现出强效的PD-1 通路抑制能力， 50%有效抑制浓度（EC5₀) 低至 0.1～0.3nM。帕博利珠单抗的药代动力学研究显示其血药峰浓度、谷浓度及稳态曲线下面积（AUC）均随剂量增加呈线性上升，清除率约为 0.22 L/d，且随体重增加而升高，因此需要按体重调整剂量以维持稳定血药浓度；半衰期长达 26d，每 3 周给药时约 18 周达稳态浓度，且轻中度肝肾功能损伤不影响药物清除。目前帕博利珠单抗已在膀胱、乳腺、结直肠、食道等 12 类恶性肿瘤中完成临床评估，其中针对胆道癌的关键试验 KEYNOTE-158 和 KEYNOTE-028 证实[14]，帕博利珠单抗虽可提升 PD-L1阳性患者的客观缓解率，但未能显著改善生存预后，这也提醒单药免疫治疗的局限性。

3.2 度伐利尤单抗

度伐利尤单抗是一种人免疫球蛋白 G1 κ（IgG1 κ) 单克隆抗体，通过选择性阻断 PD-L1 与 PD-1及共刺激分子 CD80 的相互作用，增强抗肿瘤免疫反应并促进 T 细胞活化[15] 。在临床前研究中，度伐利尤单抗阻断PD-L1 可显著抑制共移植人肿瘤与免疫细胞的小鼠模型肿瘤生长[16]。然而，在晚期胆道癌的临床应用中，度伐利尤单抗单药疗效有限。Fujiwara 等[17]进行的度伐利尤单抗在日本晚期实体瘤（含胆道恶性肿瘤）患者中的耐受性和疗效研究显示，但剂量范围为 1～20 mg/kg，患者中位治疗 17.1 周的客观缓解率仅为 4.5%，且疾病控制率随治疗时间延长而递减。在以肺癌、子宫内膜癌等在内的实体瘤研究中，发现度伐利尤单抗联合抗 CTLA-4 抗体治疗可获得更好的疗效，有效延长总生存期和无进展生存期[18-19]。综上，尽管度伐利尤单抗单药在胆道恶性肿瘤中结果欠佳，但其联合疗法展现出值得期待的临床潜力。

3.3 纳武利尤单抗

纳武利尤单抗是人 IgG4 单克隆抗体，通过特异性阻断 PD-1与其配体 PD-L1 连接，解除肿瘤免疫抑制[20]。 PD-1 作为 T 细胞表面的跨膜蛋白，与癌细胞表达的PD-L1 结合后，可抑制 T 细胞增殖并诱导凋亡，而纳武利尤单抗通过阻断此通路促进抗肿瘤免疫应答。基于PD-1 阻断疗法在黑色素瘤等癌种中的成功经验， 该药已在多种肿瘤中展现出持久的临床活性与安全性[21] 。在胆道恶性肿瘤领域， 研究证实其肿瘤微环境存在PD-L1 表达及 CD8+T 细胞浸润，这些特征为PD-1 阻断疗法提供理论基础。Kim 等[22]II 期临床试验结果显示纳武利尤单抗耐受性良好，并且在难治性胆道恶性肿瘤患者中显示出中等疗效和持久反应，客观缓解率达22.0%，中位无进展生存期与总生存期分别为 4.0 个月和 14.2 个月，最常见不良反应为碱性磷酸酶升高且未发生其他严重不良事件。Gou 等[23] 以我国患者为样本的研究显示，纳武利尤单抗治疗转移性胆道癌， 中位治疗周期为 4 个周期，客观缓解率 20%，无进展生存期为3.1 个月，并且进行回归分析显示纳武利尤单抗联合化疗是无进展生存期延长的独立影响因素。

4 免疫检查点抑制剂局限性

4.1 不良事件

在过去的几十年里，以 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法重塑肿瘤治疗格局，但不可避免地引发具有持久性和延迟性特征的免疫相关不良事件。De 等[24]关于癌症患者 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1抑制剂关键免疫相关不良事件的荟萃分析总结，不良反应集中于胃肠道、肝脏、皮肤、内分泌和肺部系统。 Frey 等[25]基于美国食品药品管理局（FDA）不良事件数据库分析发现，对于PD-1 抑制剂，最常见的不良事件是腹泻、疲劳和发热，伴有明显的中性粒细胞减少和甲状腺功能减退症，PD-L1 抑制剂还经常引起发热、腹泻和疲劳， 间质性肺病和甲状腺功能减退症表现出分级效应， 以及肝脏毒性和寒战等药物特异性不良事件，CTLA-4 抑制剂主要导致腹泻和结肠炎，所有抑制物中罕见但严重的不良事件包括心肌炎和重症肌无力。聚焦胆道肿瘤领域，免疫检查点抑制剂安全性虽然优于传统化疗，其不良反应仍需要警惕。Bang 等[26]关于帕博利珠单抗在晚期胆道恶性肿瘤患者的安全性和有效性研究发现，约 1/3 患者出现发热、乏力、头晕、肌肉酸痛及嗜睡等流感样症状，5%～10%的患者可发生肺炎、肠炎、肝炎、神经病变及心肌炎等严重不良反应。

4.2 耐药

尽管免疫检查点抑制剂在抑制多种人类癌症抗癌T 细胞免疫、产生持久反应和延长总生存期方面的重要性，但由于原发性或获得性治疗耐药，部分患者无法从免疫检查点抑制剂治疗中获益[27]。免疫检查点抑制剂耐药机制涉及多维度因素：在肿瘤微环境层面，T细胞耗竭、调节性 T 细胞（Tregs）浸润及免疫抑制因子上调可削弱免疫应答；在肿瘤细胞层面，抗原递呈缺陷及替代免疫检查点激活形成逃逸通路。此外，有学者通过癌症患者和荷瘤小鼠的谱系追踪发现，肿瘤细胞利用贫血触发的红细胞生成进行骨髓转分化和免疫抑制，促使免疫检查点抑制剂耐药[28]。对于胆道恶性肿瘤，既往研究显示，免疫检查点抑制剂单药治疗客观疾病缓解率仅为 5.6%-14.2%[29] 。胆道恶性肿瘤存在一定特异性可能提高耐药风险，包括肝内胆管癌中PD-L1 阳性炎症细胞高浸润与肿瘤细胞低表达的失衡可限制药物靶向性；微卫星稳定型患者占 85%以上，获得客观疾病缓解率显著降低。上述分析提醒，使用免疫治疗胆道恶性肿瘤患者时有必要联合其他抗肿瘤药物治疗以保证疗效满意。

4.3 疗效预测

疗效预测是癌症疾病管理的关键环节， 目前针对免疫检查点抑制剂治疗疗效预测多使用PD-L1 表达阳性率，但临床实际工作中发现但对 PD-1 和 CTLA-4 阻断抗体的反应率较低，这提醒探究新型疗效预测指标的必要性。目前通过反映肿瘤免疫微环境和肿瘤细胞内在特征的生物标志物进行免疫检查点抑制剂疗效预测，除PD-L1 表达阳性率，还包括肿瘤浸润淋巴细胞密度（TIL）、肿瘤突变负荷和错配修复（MMR）缺陷等，此外Patil 等[30]研究认为瘤内浆细胞可预测非小细胞肺癌PD-L1 阻断的结果。对于胆道恶性肿瘤患者，其肿瘤细胞常缺乏 PD-L1 表达，表现出 DNA 错配修复缺陷（dMMR）、微卫星不稳定性高（MSI-H）及 HLA I/II 类抗原高表达特征，仅使用 PD-L1 表达阳性率疗效预测效力不足。Chen 等[31]认为晚期胆道恶性肿瘤患者的基因组改变与特异性预后和免疫治疗结局相关，通过观察   KRAS、TP53 等基因的 11 个基因组特征有助于预测免疫检查点抑制剂疗效。Lu 等[32]观察度伐利尤单抗联合化疗在晚期胆管癌中的疗效，认为   sPD-L1和集落刺激因子 1 受体（CSF1R）是这种治疗策略有前途的预后生物标志物。

5.结论

免疫治疗作为胆道恶性肿瘤重要治疗手段， 已被证实可显著改善患者预后。其中以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤免疫抑制微环境，在不可切除的胆道恶性肿瘤患者治疗中展现出明确临床价值。基于胆道慢性炎症状态及免疫检查点分子过度表达的病因学特征，此类治疗具有坚实的理论基础。然而其临床应用仍存不足，包括建立有效的疗效预测模型、安全性管理规范、联合治疗策略的探索等。笔者认为，随对免疫微环境调控机制的深入了解基因编辑技术的突破以及新型疗法开发，免疫检查点抑制剂将在胆道恶性肿瘤精准治疗领域发挥更核心的作用。未来需通过跨组学技术鉴定新型生物标志物，并探索基于分子分型的个体化联合策略，最终实现生存获益最大化。

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收稿日期：2025年07月09 日

作者简介：孙学英（1994—），女，汉族，山东菏泽人，硕士研究生学历，研究方向为恶性肿瘤。