β受体阻滞剂在脓毒性休克患者中的应用进展

β受体阻滞剂在脓毒性休克患者中的应用进展

白婧1   王君艳2   张丽香3

1.内蒙古医科大学包头临床医学院急诊科，内蒙古包头014040

2.内蒙古包头市中心医院重症医学科，内蒙省包头014040

3.内蒙古包头市中心医院临床药学科，内蒙古包头014040

摘要：脓毒症是一种危及生命且具有时间依赖性的疾病，脓毒性休克被视为脓毒症的一个子集，它的特点是死亡率、治疗成本和发病率高。脓毒症及脓毒性休克状态下的患者会出现应激反应，感染反应会损伤心肌造成心律失常，严重者会危及生命，而应用药物干预来减轻过度应激反应对改善患者疾病预后具有重要意义。近年研究表明，在脓毒性休克治疗中β受体阻滞剂发挥着良好的作用，其能拮抗肾上腺素的作用，对抗应激反应时交感神经过度兴奋；能有效的控制心率从而保护心脏；能改善氧输送，对微循环的灌注起到积极作用；能抑制促炎因子及促炎蛋白，从而减轻全身炎症反应；通过调节免疫信号通路，促进机体有益的免疫调节；能调节全身代谢，避免分解代谢过度；能使血小板活化减少和降低纤溶活性，从而改善促凝状态；能减轻脓毒症脑病的认知障碍和神经元炎症，起到脑保护作用，对脓毒性休克患者的预后有所改善，是治疗脓毒性休克潜在的药物。本文对β受体阻滞剂治疗脓毒性休克的应用研究及相关机制进行综述。

关键词：脓毒症；脓毒性休克；β受体阻滞剂；艾司洛尔；综述

中图分类号：R472

Progress in the use of beta blockers in septic shock

patients

BAI Jing 1      WANG Junyan2       ZHANG LiXiang3

1.Inner Mongolia Medical University Baotou Clincial College,Emergency Department,Inner Mongolia Baotou 014040

2.Inner Mongolia Baotou Central Hospital Department of Critical Care Medicine,Inner Mongolia Baotou 014040

3.Inner Mongolia Baotou Central Hospital Department of Clinical pharmacy,Inner Mongolia Baotou 014040

Abstract:Sepsis is a life-threatening and time-dependent disease,and septic shock is considered a subset of sepsis,which is characterized by high mortality,treatment costs,and morbidity.Patients with sepsis and septic shock will have stress reaction,which    will    damage     the    myocardium    and    lead     to    arrhythmia,and     in    severe     cases    will     be life-threatening.However,the application of drug intervention to reduce excessive stress reaction is of great significance to improve the prognosis of patients.Recent studies have shown that β receptor blockers play a good role in the treatment of septic shock,which can antagonize the effect of adrenaline and resist the overexcitation of sympathetic nerve during stress response.Can effectively control the heart rate to protect the heart;can improve oxygen delivery,play a positive role in   the   perfusion   of   microcirculation;It   can   inhibit   pro-inflammatory   factors   and   pro-inflammatory   proteins,thereby reducing systemic inflammatory response;By regulating the immune signaling pathway,the body can promote beneficial

immune   regulation;can regulate   the body metabolism,avoid   excessive   catabolism   can   reduce platelet   activation   and reduce fibrinolytic activity,so as to improve the procoagulant state;It can alleviate the cognitive impairment and neuronal   inflammation of septic encephalopathy,play a brain protective effect,and improve the prognosis of patients with septic shock.It is a potential drug   for the treatment of septic   shock.This article reviews the   application and mechanism of blockers in the treatment of septic shock.

Keywords:sepsis;septic shock;beta blocker;esmolol;review

脓毒症被定义为因宿主对感染反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克被定义为脓毒症的一种亚型，表现为循环、细胞和代谢不稳定，与脓毒症本身相比死亡风险更高[1]。感染性休克的定义是，在充分的液体复苏后，需要使用升压药来维持平均动脉压（meanarterialpressure，MAP）≥65mmHg和血清乳酸水平≥2mmol/L。脓毒症和脓毒性休克由于其发病率不断增加以及病理生理、分子、遗传和临床的复杂性，成为全球日益增长的主要负担和挑战[1-3]。自1991年第一个共识定义以来，脓毒症和脓毒性休克的发病率不断增加，2017年全球约有4900万例脓毒症病例和1100万例脓毒症相关死亡[4]。由于脓毒性休克患者病情复杂，且治疗性操作较多，常会加重患者应激水平，导致原发病进一步加重[5]。“过度应激反应”会对患者产生不利影响，造成自身组织器官功能损害，而用药物干预来减轻“过度应激反应”对改善患者疾病预后具有重要意义。下面主要针对艾司洛尔为代表的选择性β1受体阻滞剂的作用机制进行综述。

1β受体阻滞剂对脓毒性休克患者心血管的影响

1.1脓毒症对心脏的影响

脓毒性休克主要涉及心脏。几乎一半的脓毒症患者因心力衰竭预后不良，在脓毒症的情况下，宿主通过激活血流动力学、代谢和免疫过程来对抗感染。在此过程中，会部分激活交感神经系统，促进儿茶酚胺激素的释放。内源性儿茶酚胺的释放以及外源性儿茶酚胺的应用造成的过度应激直接作用于脓毒症患者的心肌，导致心肌收缩力增加和快速性心律失常，儿茶酚胺的过度刺激可能会导致心血管系统崩溃，呈现衰弱的症状。这种肾上腺素能风暴被认为对心脏功能有害，就像慢性心力衰竭一样。快速心律失常会损害心室充盈并增加心肌耗氧量，因此，在脓毒症初期避免

广泛的心肌细胞损伤的策略对于生存机会至关重要。

1.2β受体阻滞剂对心血管的影响

β肾上腺素能阻断可以控制心率并最大限度地减少交感神经过度刺激造成的逆境[6]。β受体阻滞剂可以调节对β肾上腺素能过度刺激的内在反应，从而有效控制心率。越来越多的报道表明β受体阻滞剂在治疗感染性休克和其他严重绝症中具有有益作用，这表明对死亡率和发病率具有有利作用[7]。作为一种β1肾上腺素受体阻滞剂，艾司洛尔已被广泛应用。艾司洛尔是一种高选择性β1受体阻滞剂，半衰期短，其优点包括起效快、耐受性高、管理简单，使其成为重症监护医学中最常用的制剂[8]。

因此使用β受体阻滞剂纠正快速心律失常成为脓毒性休克的治疗选择。既往研究表明，艾司洛尔可改善脓毒症患者28天死亡率，且能安全有效地降低心率，对组织灌注无明显不良影响[9-11]。为了抑制脓毒症时过度的炎症反应，通过体内的神经炎症反射增加内源性儿茶酚胺激素的分泌。同时，机体还调动肾上腺素能效应，增强心脏功能，纠正感染性休克时因氧供需失衡引起的微循环障碍和组织缺氧。在脓毒症大鼠中，选择性β1受体阻滞剂艾司洛尔可改善心肌功能和氧消耗[12]。还有证据表明会对心室舒张末期容积有所改善，在脓毒症患者中，艾司洛尔降低了心率和心输出量，而不会改变全身氧消耗，这表明组织氧提取量增加[13]。一项对严重脓毒症和脓毒性休克患者使用的β受体阻滞剂的荟萃分析证实，它们可以改善患者的预后，且不会导致血流动力学恶化[14]。其次，现有研究总结脓毒性心肌病的病理生理机制为脓毒症时炎症因子过度释放，导致心血管功能障碍、钙稳态失衡、线粒体功能障碍、β肾上腺素受体表达下调等一系列直接损伤，最终导致心功能不全[15]。有研究证实艾司洛尔通过抑制炎症因子的释放来有效保护心肌，表明心室-动脉脱钩在感染性休克期间持续存在[16]。所以艾司

洛尔可以改善稳定心率后心室-动脉耦合和血管张力，从而增加心肌收缩力。

2β受体阻滞剂对脓毒性休克患者血流动力学的影响

2.1脓毒症及脓毒性休克时血流动力学的改变

微循环功能障碍在脓毒症组织缺氧和器官衰竭的

发病机制中发挥着关键作用[17]。感染性休克复苏的最终目标必须是优化微血管血流。全身血流动力学参数，如心输出量和动脉压、混合静脉血氧饱和度或乳酸，通常用作组织灌注的替代指标。尽管如此，休克的特点往往是“血流动力学一致性”的丧失，即大循环和微循环反应之间的一致性。尽管采用微循环引导的脓毒症患者复苏方法是可取的，但微血管监测与标准血流动力学参数的应用仍然存在重要障碍。

微血管灌注受到神经内分泌、旁分泌和机械感觉通路相互作用的调节，使局部氧气（Oxygen，O2）供应适应代谢需求。血管内皮细胞来源的一氧化氮（NitricOxide，NO）作为一种自分泌及旁分泌的信号通路分子，能够扩散进入生物膜并在极短时间发挥作用促进血管动态平衡，这些机制在脓毒症期间会受到损害，因为炎症级联反应和氧化应激会导致内皮功能障碍。一氧化氮通路因诱导型NO合酶的异质过度表达和微循环中血流的病理性分流而受到严重干扰。脓毒症主要由感染引起，进展迅速，引起多脏器功能障碍，导致脓毒性休克，组织灌注差，缺氧状态，或有体温上升，均会引起红细胞变形能力丧失和聚集倾向的丧失，使毛细血管血流变学发生改变[18]。

脓毒症的炎症状态使内皮糖萼被破坏，导致毛细血管渗漏、组织水肿、凝血异常和白细胞-内皮相互作用增强。脓毒症伴有严重的血管麻痹，这是继发于糖萼脱落的，这种改变可能导致分布性休克。血流动力学功能的有效支持对于感染性休克患者的生存至关重要。

2.2β受体阻滞剂对微循环的影响

目前，β受体阻滞剂对于微循环的作用引起了大量的关注，多项实验和临床研究都显示了β受体阻滞剂对微循环灌注有积极作用。

有研究发现脓毒性休克患者使用艾司洛尔后氧输送得到改善，且氧输送与患者预后存在显著相关性[16]。所以艾司洛尔患者死亡率的降低被认为与氧输送的改

善有关。荟萃分析还发现，休克期间乳酸的产生很大程度上归因于氧气输送不足导致的组织缺氧和无氧糖酵解[19]。此外，艾司洛尔可改善中心静脉血氧饱和度（CentralVenousOxygenSaturation，ScvO2），而持续较低的ScvO2则反映了潜在的心脏功能障碍，并与90天死亡率增加相关[20]。啮齿动物研究表明，尽管心率降低，β受体阻滞剂仍能维持或增加心输出量[21]，心肌外部做功减少，从而以较低的能量成本实现更高的整体心肌做功效率，血管功能和对血管加压药治疗的反应也得到改善。

3β受体阻滞剂对脓毒性休克患者炎症指标

的影响

3.1脓毒症及脓毒性休克患者炎症变化

感染性休克是宿主对感染的炎症反应失调而发展的，导致多器官功能障碍，与全球高死亡率相关，事实上，全身炎症反应综合征、脓毒症、脓毒性休克和多脏器功能衰竭是同一病理过程中的不同阶段，具有十分密切的相互关系。脓毒症发病时儿茶酚胺的大量释放和β肾上腺素能受体的持续刺激反应可能与全身性炎性反应有关[22]。脓毒症患者的全身炎症反应会使促炎因子增多，如肿瘤坏死因子-α（TumorNecrosisFactor-α,TNF-α)及白细胞介素1β（Interleukin-1β,IL——1β),提高炎症反应，加重患者病情。有研究发现β1受体与β2受体在调节细胞因子方面的作用是相反的，阻断β1受体与激活β2受体将通过下调细胞因子的表达降低炎性反应[23]。脓毒症患者体内的内毒素会激活细胞途径中内毒素脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）释放，经过一系列级联信号传递，激活转录因子NF-KB（NuclearTranscriptionFactor-KB，NF-KB）及丝裂原活化蛋白激酶。一旦NF-KB被活化，可迅速从胞浆向胞核移位，结合至多种促炎因子（如TNF、IL-1、IL-6等）、趋化因子及粘附分子基因启动子区的kappaB位点，激活这些基因的转录活性，导致炎症介质的泛滥，所以阻断信号传导通路，可能会降低炎症反应。

3.2β受体阻滞剂对炎症的影响

β受体阻滞剂能抑制全身炎症反应综合征中炎症介质的大量释放，防止炎症过度、失控对机体的不利影响。HagiwaraS等研究表明β受体阻滞剂可通过抑制细胞内重要的转录因子—NF-KB，而阻断NF-KB信号

通路，阻止炎症反应进行性恶化，也表明超短效β1受体阻滞剂可显著降低TNF-α水平[23]。

有使用感染性休克的小型和大型动物模型进行的实验研究调查了β受体阻滞剂对血管功能和炎症的影响，指出β受体阻滞剂可抑制脓毒性休克患者促炎细胞因子如IL-6和TNF-的释放，会使NF-KB易位[24]。

CFuchs等人研究对脓毒性休克患者长期持续使用β受体阻滞剂可最大限度地控制炎症反应[25]。KatsuyaMori等人证实β1受体阻滞剂可降低血清TNF-α水平，可通过调节肠道黏膜完整性和局部炎症反应来改善脓毒症的结局[26]。有研究表明脓毒性休克患者使用艾司洛尔后可使大多数促炎蛋白明显减少，从而改善脓毒性休克患者的炎症反应[27]。

4β受体阻滞剂对脓毒性休克患者免疫调节的影响

脓毒症发作后会发生促炎和抗炎免疫反应。如果脓毒症持续存在，患者将进入明显的免疫抑制状态。免疫抑制的脓毒症患者继发院内感染的风险很高，导致脓毒症患者死亡率增加。最近的证据表明，艾司洛尔对脓毒症休克的有益作用与免疫调节有关[28]。然而，艾司洛尔如何影响脓毒症休克的免疫反应以及最佳剂量尚不清楚。Qi等人报道，在体外和体内磷酸化蛋白激酶通过调节相应蛋白来减少脓毒症诱导的心肌细胞凋亡，可抑制细胞凋亡、调节糖代谢及蛋白质合成等，促进有益的免疫调节[29]。交感神经系统过度激活分泌的儿茶酚胺通过肾上腺素能受体过度刺激免疫细胞，致其在脓毒症休克中凋亡[30]。有研究结果表明，艾司洛尔可能通过调节丝氨酸/苏氨酸激酶、B淋巴细胞瘤

-2、胱天蛋白酶3来减少感染性休克中的T淋巴细胞凋亡，并抑制细胞外调节蛋白激酶活性，从而减少外周血辅助型T细胞0向辅助型T细胞2的分化[31]，进而维持机体正常功能，低剂量的艾司洛尔可能是感染性休克的潜在免疫调节剂。

5β受体阻滞剂对脓毒性休克患者代谢的影响

5.1β受体阻滞剂对血糖、脂质和蛋白质代谢的

影响

脓毒症及脓毒性休克状态下机体处于一个高代谢水平，此时宿主会出现由蓝斑-交感-肾上腺皮质轴为主导的反应，并由此诱发高肾上腺素状态，使机体的

代谢平衡向分解代谢的方向移动。β-受体阻滞剂也可能对脓毒症的全身分解代谢反应感兴趣，因为它们可以对抗会促进高血糖、脂质和蛋白质分解代谢的肾上腺素。脓毒症与全身适应性分解代谢反应相关，其特征是静息能量消耗增加、蛋白质和脂肪分解代谢广泛、负氮平衡、高血糖和肌肉质量逐渐减少。尽管这种对应激反应在早期可能是适应性的，但如果持续存在，可能会导致营养不良和免疫抑制，并可能促进器官功能障碍和死亡[32]。

在实验性脓毒症中，β受体阻断剂通过减少内源性葡萄糖产生来降低血浆葡萄糖浓度。Herndon及其同事进行的一项关键试验表明，对严重烧伤儿童（一种与分解代谢过度和严重肌肉萎缩相关的病症）进行普萘洛尔治疗，可减少静息能量消耗并逆转肌肉蛋白分解代谢[33]。β1阻滞剂的代谢调节活性尚需进一步验证。

5.2β受体阻滞剂对乳酸的影响

脓毒性休克可定义为持续性低血压的脓毒症，在初始液体复苏失败后需要使用血管活性药物。乳酸升高是组织灌注和氧合的生物标志物，也是脓毒性休克复苏的有用预后工具，因为它是由于氧气输送不足和组织缺氧而导致的无氧糖酵解的副产物。早期和连续的系统性乳酸测量将促使医生更快地进行干预并使乳酸正常化，这与更好的结果有关。然而，脓毒症性休克期间的乳酸形成并不完全与组织缺氧有关，也不能通过增加氧气输送来逆转。糖酵解和乳酸升高可以由缺氧引发，但持续的高乳酸血症可能不仅仅代表持续性缺氧。乳酸增多导致机体酸中毒加重，恶性循环下进一步，导致机体代谢紊乱，但组织灌注、糖酵解通量紊乱和胰岛素抵抗等一系列生物学事件都与乳酸浓度有关。在临床上使用局限性大，而乳酸清除率是特定情况下机体的清除能力，可反映机体的状态，对脓毒症休克患者预后有较好的预测价值。

张辉等报道了去甲肾上腺素联合艾司洛尔治疗脓毒症休克的研究[22]，说明艾司洛尔可提高脓毒症休克患者对血乳酸的清除率，可能通过降低乳酸，改善全身代谢，最终达到改善患者预后的目的。

6β受体阻滞剂对脓毒性休克患者凝血功能的影响

β-受体阻滞剂在凝血中的作用尚不明确。它们可

能在脓毒症促凝状态中发挥有利作用，因为β1阻断剂可能减少血小板聚集并使肾上腺素刺激引起的纤维蛋白溶解状态降低正常化[34]。血小板在脓毒症中发挥着复杂的作用，它们有助于血栓形成并释放中性粒细胞和巨噬细胞的介质，并确保血管张力和内皮完整性。脓毒症的特征是血小板减少和血小板功能改变。

脓毒症的最终结果是促凝血状态，其中凝血被激活和增强，生理抗凝和纤溶机制受损。在极端情况下，会发生弥散性血管内凝血，促进微循环改变，这是多器官衰竭的关键因素之一。自20世纪60年代以来，人们已知肾上腺素能刺激可增加纤溶活性。这是由于特定的β2-肾上腺素能受体激活会刺激组织纤溶酶原激活剂释放。另一方面，β1激活不会改变组织纤溶酶原激活剂或纤溶酶原激活剂抑制剂1的水平[35]。因此，非选择性β受体阻滞剂可降低组织纤溶酶原激活剂浓度并减少纤溶活性，但β1受体阻滞剂的作用仍在研究中。人们认为β1-受体阻滞剂可以使β1-肾上腺素能刺激引起的纤溶活性降低状态恢复正常。

7β受体阻滞剂对脓毒性休克患者脑部的影响

脓毒症是一种与多种器官疾病（包括脑功能障碍）

的出现相关的全身炎症性疾病。临床上，脓毒症会增加血脑屏障的通透性，减少脑血流量，促进神经毒性物质的流动和神经炎症[36]。脓毒症是影响全世界人民的严重公共卫生问题，与死亡、发病率和认知障碍有关。然而，认知障碍严重影响患者的生活质量。此外，正确评估脓毒症患者的认知和感觉功能也存在局限性和挑战。

尽管越来越多的研究关注败血症的病理生理学，但败血症的具体机制仍需要充分发现。IL和TNF-α是促炎细胞因子，在脓毒症期间大量释放，并进一步导致大量细胞死亡和器官功能障碍[37]。此外，脓毒症患者的氧化剂和抗氧化剂水平经常不平衡，这会促进脆弱大脑区域的细胞死亡和组织损伤，如海马体[38]。因此，在脓毒症的发病机制中，开发有效的抗氧化应激

和抗凋亡疗法对于阻止脓毒症引起的认知障碍至关重要。

近期有研究表明艾司洛尔对脓毒症诱发脑损伤小鼠认知功能障碍和神经元炎症的保护作用。将雄性小鼠腹膜内注射LPS以建立脓毒症脑病模型。艾司洛尔治疗后海马神经元结构异常明显减少，海马组织中IL-1β、IL-6、TNF-α的表达明显下调，海马组织中丙二醛含量显著降低并增加超氧化物歧化酶和过氧化氢酶。从而改善脓毒症引起的脑损伤小鼠的认知障碍和神经元炎症[39]。根据此研究结果，我们可进一步探讨艾司洛尔对脓毒症患者的脑损伤是否也能起到保护作用，减轻患者脑损伤症状，从而改善患者预后呢？仍需进一步讨论研究。

8总结

肾上腺素能系统是器官功能和心血管稳态的关键调节剂，特别是β1阻断，作为脓毒症体内平衡失调的新希望，可能成为感染性休克的一个有趣的新治疗靶点。目前，β受体阻滞剂不可忽视的负性效果，使其在脓毒性休克患者治疗中的应用仍存在争议。因艾司洛尔其可能降低心输出量，导致微循环及组织灌注降低，最终导致不良事件发生。同时临床上还担忧的问题是，脓毒性休克患者心率加快可能是机体的代偿反应，目的是维持全身的血供及血压，在使用β受体阻滞剂控制心率时，是否会抑制了机体的代偿，导致机体的微循环及组织低灌注得不到缓解，不利于改善病情，甚至可能会恶化患者的病况。因此使用β受体阻滞剂控制脓毒性休克患者的心率达到目标心率，需大样本研究来证实其效果。尽管现代医学在不断发展，但目前脓毒性休克的死亡率依旧很高，被视为医疗紧急情况，早期识别和快速采取复苏措施至关重要，探求新的治疗方案，改善患者预后已刻不容缓，我们后期可从使用β受体阻滞剂的时机、剂量、种类、目标心率甚至能从该治疗获益的人群特点方面有待大量研究来探索。

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