抗苗勒氏管激素在降低卵泡期长方案引起的卵巢过度刺激综合征中的应用

抗苗勒氏管激素在降低卵泡期长方案引起的卵巢过度刺激综合征中的应用

陈华平

1.惠州市中心人民医院生殖医学中心，广东惠州516001

2.惠州市中心人民医院医学科学院，广东惠州516001

摘要：目的研究使用卵泡期长方案不孕患者发生中-重度卵巢过度刺激综合征的外周血抗苗勒氏管激素（anti-mullerianhormone，AMH）临界值，可以降低卵巢过度刺激征的发生，对于提高卵泡期长方案新鲜移植周期临床妊娠率具有重要意义。方法回顾性分析2021年01月至2023年12月在本中心使用三大主流促排卵方案进行试管婴儿治疗的年龄＜40岁、AMH≥0.5ng/ml的不孕患者新鲜移植临床妊娠率、三组人群一般特征；通过AUC曲线下面积计算卵泡期长方案超促排不孕患者发生中-重度卵巢过度刺激的AMH临界值。结果三组间女方不孕年限、基础雌二醇数值差异无统计学意义（P＞0.05）；三组间女方年龄、基础卵泡刺激素、基础黄体生成素、不孕因素、BMI、AMH差异有统计学意义（P＜0.05）。两两比较发现，卵泡期长方案组新鲜移植临床妊娠率高于黄体期长方案组；差异有统计学意义（P＜0.05），此外两组间女方年龄、女方BMI、基础FSH，差异无统计学意义。利用AUC曲线下面积计算出使用卵泡期长方案超促排不孕患者发生中-重度卵巢过度刺激的AMH临界值为3.86ng/ml。结论对于年龄＜40岁、0.5ng/ml≤AMH＜3.86ng/ml的不孕人群使用卵泡期长方案超促排卵治疗可以降低卵巢过度刺激征的发生，进而提高她们新鲜移植周期临床妊娠率，降低她们活产的时间和经济成本。

关键词：卵泡期长方案；抗苗勒氏管激素；卵巢过度刺激综合征；新鲜移植；临床妊娠率

中图分类号：R711

The application of anti-Mullerian hormone in reduing ovarian hyperstimulation syndrome caused by

follicular-phase depot GnRH agonist protocol

CHEN Huaping

1.Department of Reproductive Medicine Center, Huizhou Central People ’s Hospital, Guangdong Huizhou 516001

2.Huizhou Central People ’s Hospital Academy of Medical Sciences, Guangdong Huizhou 516001

Abstract: Objective To research the AMH threshold for moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome in infertile   patients   undergoing   follicular-phase   depot   GnRH   agonist   protocol   can   reduce   the   occurrence   of   ovarian hyperstimulation,which is crucial for enhancing the clinical pregnancy rate of fresh transplantation in follicular-phase depot GnRH agonist protocol. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical pregnancy rate of fresh transplantation and general characteristics of three groups of infertile patients aged <40 years with AMH   ≥ 0.5 ng/ml who underwent IVF treatment using three mainstream ovarian stimulation protocols at our center from January 1, 2021 to December   31,   2023.   The   AMH   threshold   for   moderate   and   severe   ovarian   hyperstimulation   in   infertile   patients undergoing follicular-phase depot GnRH agonist protocol was calculated using the area under the AUC curve. Results The results showed that there was no significant difference in female infertility duration and basal estrogen levels among the   three   groups   (P>0.05);   however,   there   was   a   significant   difference   in   female   age,   BMI,   basal   FSH,   basal   LH, infertility factors, AMH among the three groups (P<0.05). Pairwise comparison showed that the fresh transfer clinical pregnancy rate in the follicular-phase depot GnRH agonist protocol was higher than that in the mid-luteal GnRH agonist protocol; the difference was statistically significant (P<0.05). In addition, there was no significant difference in female age and female BMI, and basal FSH between the two groups.Conclusion: For infertile individuals aged <40 years with AMH levels ranging from 0.5 ng/ml to 3.86 ng/ml, the use of follicular-phase depot GnRH agonist protocol can reduce the occurrence of ovarian hyperstimulation,thereby improving their clinical pregnancy rate in the fresh transplantation cycle, and reducing their live birth time and economic cost.

Keywords:The   follicular-phase   depot   GnRH   agonist   protocol;anti-mullerian   hormone   ;ovarian   hyperstimulation syndrome;fresh embryo transfer;clinical pregnancy rate

卵泡期长方案是目前控制性卵巢刺激（controlledovarianstimulation，COS）的常规方案之一。卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）是COS过程中常见的并发症，也是使用卵泡期长方案人群不能新鲜移植的主要因素。反映卵巢储备功能指标有：血清抗苗勒氏管激素（anti-mullerianhormone，AMH）、窦卵泡（antralfolliclecount，AFC）、年龄、卵巢体积、基础卵巢刺激素、基础雌二醇。其中AMH是近些年被大家普遍接受作为评估卵巢储备功能最佳的内分泌学指标。研究使用卵泡期长方案促排卵患者发生中-重度OHSS的AMH临界值，可以降低OHSS的发生，对于提高卵泡期长方案新鲜移植临床妊娠率具有重要价值。

2015年我国辅助生殖技术并发症诊断及处理共识中指出[1]，AMH＞3.36ng/ml可独立预测OHSS，且是引用2008年Lee等[2]的研究。然而关于其在卵泡期长方案中的应用尚无统一报道。本研究旨在探讨使用卵泡期长方案不孕患者发生中-重度OHSS的血清AMH临界值，对于低于此临界值不孕人群，采用卵泡期长方案治疗发生中-重度OHSS的风险明显下降，使得她们的新鲜移植周期数增加，新鲜移植临床妊娠率升高，降低了她们活产的时间和经济成本。

1资料与方法

1.1研究对象及分组

本研究为回顾性队列研究，选取2021年1月至2023年12月于惠州市中心人民医院生殖医学中心行

体外受精（invitrofertilization，IVF）/卵细胞浆内单精子注射（intracytoplasmicsperminjection，ICSI）治疗共2360个周期的基础资料和临床妊娠结局数据进行统计学分析。入组标准：①AMH≥0.5ng/ml、女方年龄＜40岁；②采用卵泡期长方案、拮抗剂方案、黄体期长方案进行促排卵治疗。排除标准：①母体因素：宫腔占位、宫腔粘连、自身免疫性疾病、甲状腺功能异常等；②数据有缺失者。根据入组标准和排除标准，将患者资料按COS方案的不同分为卵泡期长方案组、拮抗剂方案组、黄体期长方案组，统计学分析三组的基础资料和新鲜移植临床数据，通过AUC曲线下面积计算出使用卵泡期长方案发生OHSS的AMH截断值。

1.2治疗情况

卵泡期长方案于月经周期第2-3日，行阴道超声检查，卵巢无功能性囊肿，血清性激素检测提示处在基础状态时，肌内注射长效醋酸曲普瑞林（法国益普生公司）3.75mg，28-33天后行阴道超声检查和检测血清性激素水平，垂体符合降调节后开始给予促性腺激素（gonadotropin，Gn）。黄体期长方案于月经周期的黄体中期肌内注射长效醋酸曲普瑞林0.8-1.3mg；13-16天后行阴道超声检查和检测血清性激素水平，垂体符合降调节后开始给予Gn。拮抗剂方案于月经周期第2-3日，如阴道超声检查示无功能性卵巢囊肿、卵泡均一性好和性激素检测结果符合基础状态，开始给予Gn。Gn起始剂量为150-300IU，其具体数值主要根据女方年龄、窦卵泡计数、AMH、体质量指数

（bodymassindex，BMI）等数据来确定。当优势卵

表1三组不孕患者一般资料比较

表2三组不孕患者新鲜移植临床妊娠率比较

表3三组不孕患者新鲜移植胚胎数和移植胚胎时期比较

表4不同AMH水平人群新鲜移植周期临床妊娠率比较

泡有2个平均直径≥18mm或3个优势卵泡平均直径≥17mm，血清黄体生成素、雌二醇和孕酮结果与卵泡数一致，则当晚予人绒毛膜促性腺激素进行扳机，36-38h后取卵，IVF/ICSI后行胚胎培养，如无新鲜移植禁忌，取卵当天予黄体支持，黄体支持后第三天移植1-2枚卵裂期胚胎或第五天移植1枚囊胚。

1.3观察指标及定义

新鲜移植后第12-14天检测血清β-HCG，大于25IU/L为生化妊娠；移植第28-30天，如阴道超声下发现妊娠囊为临床妊娠。

1.4统计学方法

将数据用SPSS27.0进行统计学分析。计量资料以均值±标准差（灭±s）表示，组间比较采用非参数检验或方差分析；计数资料采用构成比或率（%）表示，统计学方法采用卡方检验。当P＜0.05时，则表示差异有统计学意义。

2结果

将女方年龄＜40岁、AMH≥0.5ng/ml于2021年1月至2023年12月在惠州市中心人民医院生殖医学中心行IVF/ICSI助孕治疗共2360个周期，根据采用COS方案的不同分为卵泡期长方案、拮抗剂方案、黄体期长方案三组。

2.1患者一般资料

三组间不孕年限、基础孕酮、基础雌二醇，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组间女方AMH、BMI、年龄、不孕因素、女方基础卵泡刺激素、女方基础黄体生成素，差异有统计学意义（P＜0.05）。两两比较发现卵泡期长方案和黄体期长方案两组间女方年龄、女方BMI、女方基础FSH，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组间AMH、女方基础黄体生成素，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

2.2新鲜移植妊娠结局

三组间新鲜移植周期临床妊娠率不同（P＜0.05）。进一步两两比较发现，采用卵泡期长方案治疗人群新鲜移植周期临床妊娠率高于黄体期长方案组，有统计学差异（P＜0.05）。详见表2。

2.3三组间移植胚胎数和移植胚胎时期比较

三组间新鲜移植胚胎个数和移植胚胎时期，无统计学差异（P＞0.05）。详见表3。

2.4发生中-重度OHSS的AMH临界值

将1112例使用卵泡期长方案促排卵治疗患者按获卵＞18枚分为OHSS高危组60例和非高危组1052例，利用AUC曲线分析出使用卵泡期长方案超促排不孕患者发生中-重度OHSS的AMH临界值为3.86ng/ml（AUC：0.745），有统计学意义（P＜0.05）。

2.5不同AMH水平人群新鲜移植周期妊娠情况

将使用卵泡期长方案促排卵治疗不孕患者，按不同AMH临界值分为两组，结果显示0.5ng/ml≤AMH<3.86ng/ml组新鲜移植临床妊娠率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

3讨论

2017乔杰院士团队的一项流行病学调查研究发现：我国育龄夫妇不孕症的发生率为15.5%[3]。广东省医保局于2024-10-1起正式将“取卵术”等8个辅助生殖类医疗服务价格项目纳入广东省基本医疗保险支付范围。IVF-ET/ICSI-ET是辅助生殖技术的重要组成；COS是IVF-ET/ICSI-ET的关键步骤，临床上常用的有卵泡期长方案、拮抗剂方案、黄体期长方案等。

Zhang等[4]的研究表明，卵泡期长方案组的新鲜移植周期临床妊娠率和活产率均高于黄体期方案组，且两组间异位妊娠率、流产率、早产率无差别。此外，Du等[5]的研究显示，卵泡期长方案使用人群的出生缺陷率不高于黄体期长方案组。对于卵巢正常反应人群，Geng等[6]的研究发现，使用卵泡期长方案促排卵治疗人群新鲜移植临床妊娠率显著高于拮抗剂方案。此外，Xu等[7]的研究表明，采用卵泡期长方案促排卵人群OHSS发生率与黄体期和拮抗剂组之间无统计学差异。以上研究充分说明，卵泡期长方案是一种安全、高效的COS方案。

本研究对近三年在我院使用三大常规方案促排卵治疗且新鲜移植的2360个周期的资料进行分析。结果显示，卵泡期长方案组新鲜移植临床妊娠率高于黄体期长方案组和拮抗剂方案组，但卵泡期长方案组新鲜移植周期临床率和拮抗剂组比较，差异无统计学意义。这与Xu等[5]的研究基本一致，即卵泡期长方案新鲜移植临床妊娠率高于黄体期和拮抗剂组。我们分析卵泡期长方案组新鲜移植临床率明显高于拮抗剂组，但无统计学意义差异的原因可能与样本量较少有关。为了排除移植胚胎数目和移植胚胎时期的偏移，研究发现三组间新鲜移植胚胎个数和移植胚胎时期，无统计学差异。

在我国卵泡期长方案已被各大生殖中心广泛采用。中-重度OHSS是卵泡期长方案COS过程中发生的一种严重且常见的医源性并发症。一旦发生了中-重度OHSS，使用卵泡期长方案的人群就不能新鲜移植，所以降低OHSS的发生，对于提高使用卵泡期长方案促排卵治疗不孕人群的新鲜移植临床妊娠率具有重要意义。Kini等[8]的研究表明AMH可以准确地预测卵巢反应性，高反应人群的卵巢对促排卵药物异常敏感，OHSS发生的风险也明显增加。2024-2美国生殖医学会发布了《预防中重度卵巢过度刺激综合征》指南[9]中提到发生中-重度OHSS的AMH临界值为3.4ng/ml，且也是引用2008年Lee等[2]的研究。

2024-2美国生殖医学会《预防中重度卵巢过度刺激综合征》指南中提到获卵数＞15-18枚的患者为中-重度OHSS的高危人群，这与我院获卵数≥20枚不新鲜移植基本一致；所以本研究将获卵＞18枚使用卵泡期长方案的患者分为OHSS高危组和非高危组，利用AUC曲线下面积找到使用卵泡期长方案超促排不孕患者发生卵巢过度刺激的AMH临界值为3.86ng/ml。为了进一步验证将使用卵泡期长方案超促排不孕患者发生卵巢过度刺激的AMH临界值设为3.86ng/ml优于3.36ng/ml，随后我们将使用卵泡期长方案促排卵治疗不孕患者，按不同AMH水平分为0.5ng/ml≤AMH<3.86ng/ml和0.5ng/ml≤AMH＜3.36ng/ml两组，统计学分析发现0.5ng/ml≤AMH＜3.86ng/ml组临床妊娠率高于0.5ng/ml≤AMH＜3.36ng/ml组，但差异无统计学意义（P＞0.05），我们分析可能是样本量不足。

4小结

    综上所述，对于年龄＜40岁、0.5ng/ml≤AMH<3.86ng/ml的不孕患者，我们可以选用卵泡期长方案促排卵治疗，既可以降低患者中重度OHSS的发生风险，又可以降低患者活产的时间和经济成本。

参考文献

[1]Lee T H,Liu C H, Huang C C,et al.Serum anti-Müllerian hormone and estradiol levels as predictors of   ovarian   hyperstimulation   syndrome   in   assisted   reproduction   technology   cycles[J].   Human reproduction,2008,23(1):160-167.

[2]乔杰,马彩虹,刘嘉茵,等.辅助生殖促排卵药物治疗专家共识[J].生殖与避孕,2015,35(4):211-223.

[3]Zhou Z,Zheng D,Wu H,et al.Epidemiology of infertility in China: a population -based study[J].BJOG:An International Journal of Obstetrics & Gynaecology,2018,125(4):432-441.

[4]Zhang Y,Zhao W,Han Y,et al. The follicular-phase depot GnRH agonist protocol results in a higher live birth rate without discernible differences in luteal function and child health versus the daily mid-luteal GnRH agonist protocol:a single-centre, retrospective,propensity score matched cohort study[J].Reproductive Biology and Endocrinology,2022,20(1):140.

[5]Du L,Song J,Fan W,et al.Safety profiles of offspring born from early-follicular long-acting GnRH agonist protocol and daily mid-luteal GnRH agonist protocol:a retrospective study[J].BMC Pregnancy and Childbirth,2024,24(1):393.

[6]Geng Y,Xun Y,Hu S,et al.GnRH antagonist versus follicular-phase single-dose GnRH agonist protocol in patients of normal ovarian responses during controlled ovarian stimulation[J].Gynecological Endocrinology,2019,35(4):309-313.

[7]Xu B,Geerts D,Hu S,et al.The depot GnRH agonist protocol improves the live birth rate per fresh embryo transfer cycle,but not the cumulative live birth rate in normal responders:a randomized controlled trial and molecular mechanism study[J].Human Reproduction, 2020,35(6):1306-1318.

[8]Kini S,Li H W R,Morrell D,et al.Anti-mullerian hormone and cumulative pregnancy outcome in in-vitro fertilization[J].Journal of Assisted Reproduction and Genetics,2010,27:449-456.

[9]Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.Prevention of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline[J].Fertility and sterility,2024,121(2):230-245. 基金项目：惠州市中心人民医院，惠州市医疗卫生领域科技计划项目（项目编号：2022CZ010026）。

作者简介：陈华平（1988—），男，汉族，江西赣州人，中级职称，硕士研究生，研究方向为女性不孕、复发性流产、生殖 内分泌和辅助生殖技术。