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心力衰竭合并抑郁症的研究进展

心力衰竭合并抑郁症的研究进展

詹昌隆 1    胡晓军 1,2(通讯作者)

1.湖北中医药大学,湖北 武汉 430065

2.湖北省中西医结合医院,湖北 武汉 430015

摘要:心力衰竭合并抑郁症是临床常见的共病现象,其复杂的双向作用机制显著影响患者预后及生活质量,且与再住院率、心血管死亡率等不良结局密切相关。本文系统综述了该共病的流行病学特征及潜在病理机制,以及目前治疗策略。本文进一步提出,未来需结合多组学技术及精准医疗理念,推动多学科协作的个性化治疗方案, 实现“心理-生理-社会 ”医学模式与治未病、天人合一思想有机结合的临床转化。

关键词: 心力衰竭; 抑郁;共病机制;研究进展

中图分类号:R-1

Research Progress on Heart Failure Comorbid with

Depression

ZHAN Changlong1       HU Xiaojun1,2

1.Hubei University of Chinese Medicine,Hubei Wuhan 430065

2.Hubei Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Hubei Wuhan 430015

Abstract:The coexistence of heart failure and depression is a common clinical comorbid phenomenon.Their complex bidirectional mechanism significantly affects patients' prognosis and quality of life,and is closely associated with adverse outcomes   such   as   rehospitalization   rate    and   cardiovascular    mortality.This   paper   systematically   reviews   the epidemiological    characteristics,potential    pathological     mechanisms,and    current    treatment     strategies    of    this comorbidity.Furthermore,it   is   proposed   that   in   the   future,the   integration   of   multi-omics   technology   and   precision medicine concepts is required to promote personalized treatment plans through multidisciplinary collaboration,so as to achieve the clinical transformation of the "psychological-physiological-social" medical model combined with the ideas of preventive medicine and the unity of heaven and man.

Keywords:Heart failure;Depression;Comorbidity mechanism;Research progress

1 现状

心脑血管疾病是人类最主要的死亡原因,心力衰竭是心脏疾病发展的终末阶段,对于心力衰竭及其合并症的治疗具有较大意义。抑郁症是心力衰竭常见的并发症之一,心力衰竭患者躯体化症状、焦虑抑郁等心理障碍患病率较高,慢性心力衰竭患者心理障碍(抑郁、焦虑、躯体化障碍等)患病率达 72.7%[1-4],抑郁症状是慢性心衰患者全因死亡及心血管死亡的危险因素,抑郁症状对于患者再住院率、最终预后转归起到预测、影响的作用,而大多数心衰患者的心理障碍未被临床医师识别与治疗[2-7] 。在研究期间,发生中风、心律失常、呼吸衰竭等住院期间事件的患者比例显著增加。[2-4,8]心力衰竭患者中焦虑和抑郁的流行病学在不同人群中可能有所不同。其中,女性出现焦虑和抑郁的比例高于男性[2-4,9]。不同种族、族裔、教育水平、家庭功能和经济地位的患者,焦虑发病率差异也有所不同[2-4,10,11] ,同时该病的发生患者参与度相关。这说明,此类疾病的发生与生理-心理-社会医学模式高度相关,在此,我们探讨抑郁症和心力衰竭之间的双向相互作用。展望未来,研究抑郁症与心力衰竭之间的机制关联为在针对这两种疾病的新型干预措施出现之际优化个性化管理提供了新的机会。

2 相关机制

心力衰竭合并抑郁症的发病机制复杂,并未完全阐明,其中可能涉及到神经激素内分泌的失调,神经营养以及脑肠轴等多方面因素的影响[2-4]

2.1 神经系统失调

心力衰竭常引起或伴有脑灌注减少以及栓塞,这些能直接影响脑功能,并影响情绪。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA 轴)、交感神经系统是心力衰竭合并抑郁症可能的共病机制的一环。心力衰竭的特征在于神经激素调节失衡,尤其是涉及交感神经系统(SNS)和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。交感神经系统的长期激活以及去甲肾上腺素和皮质醇等应激激素的释放增加,可能会导致焦虑和抑郁的发生。这些神经激素的变化可能会扰乱神经递质系统,改变大脑功能,并影响情绪调节。心衰患者交感神经兴奋,糖皮质激素释放增加,会导致焦虑和抑郁的发生。焦虑抑郁情绪会导致HPA 轴以及交感神经系统失调,导致患者糖皮质激素、血管紧张素Ⅱ释放增多,扰乱血管内皮环境的稳态,影响心脏功能。交感神经抑郁症患者的肾上腺素分泌过多会导致血浆儿茶酚胺水平升高、血管收缩、心率加快以及血小板活化; 肾上腺素能和其他血管收缩剂的增加有助于恢复血管张力。同时HPA 轴还与去甲肾上腺素能、多巴胺能、5-羟色胺能神经递质系统相关[2-4,12-14] Lu Lv 等发现分选衔接蛋白 27(SNX27)介导的血管紧张素转换酶 2(ACE2)和葡萄糖转运蛋 1(GLUT1)的内吞再循环是影响 5-羟色胺(5-HT受体 4(HTR4)和β-1 肾上腺素能受体(ADRB1)的关

键因素,抑制改通道可能导致抑郁及心衰的发生[2-4,15]

2.1.1 神经激素失调

在心力衰竭患者中,炎症标志物水平较高与抑郁症状独立相关,持续的氧化应激和线粒体功能障碍、外周色氨酸-犬尿喹啉(KYN)代谢改变、神经炎症和星形胶质细胞活化、大脑可塑性改变以及谷氨酸失衡均是脑损伤和抑郁症的重要机制。 [2-4,16-18]。心力衰竭在患者中存在一种特异性的促炎细胞因子激活,这可能会促进疾病进展和死亡[2-4,19] ,血清NGAL 水平、超敏 C 反应蛋白(hsCRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF- α)、可溶性肿瘤坏死因子受体 1(sTNFR1)、可溶性肿瘤坏死因子受体 2(sTNFR2)以及白细胞显著相关;还有研究发现,患者血清 FOXO1、IL-6、CRP、Hcy、Ghrelin、 IL-17 水平与 CHF 患者抑郁程度呈正相关,并都可作为

预测心衰患者抑郁风险的指标[2-4,20,21]

2.1.2 神经营养因子

脑源性神经营养因子(BDNF)在心血管疾病和抑郁症的病理生理学中发挥作用,心血管疾病患者血清中脑源性神经营养因子(BDNF)水平较低与出现抑郁症状的风险较高有关,尤其是女性[2-4,22-24] 。脑源性神经营养因子可影响神经、免疫、内皮、炎症等,并与内质网应激相关[2-4,25],同时 BDNF 可能影响到西格玛-1受体与BDNF-TrkB 通路,从而影响海马与前额叶 TrkB

激活,影响情绪[2-4,26]。实验研究表明,加速心功能下降的小鼠,交感神经活动明显增强, 脑西格玛-1 受体表达显著降低。而输注西格玛-1 受体激动剂以及西格玛-1 受体拮抗剂对交感神经活动有明显影响,西格玛-1 受体激动后小鼠交感神经活动降低,心功能恢复。同时西格玛受体-1 激动剂可减轻小鼠情绪变化[2-4,27] σ-1 受体介导的 Akt-eNOS 信号传导可预防压力超负荷(PO)诱导和主动脉横断(TAC)诱导的心脏功能障碍[2-4,28]。研究发现,西格玛-1 受体激动剂中会抑制钾离子和钠离子通道,并改变心肌细胞收缩性。阻断假手术小鼠脑内σ-1 受体可增加交感神经活性,并导致心脏功能轻度受损[2-4,29]

2.2 脑肠轴

“肠-心/脑轴”已用于解释肠道微生物、血管疾病及情绪状态之间的联系,是心力衰竭与抑郁的重要共病基础,肠道微生物群通过参与代谢网络和调节免疫系统在维持身体健康方面发挥着关键作用,心衰可造成患者肠道通透性增加,肠道微生物群结构发生了显著变化[30] ,肠道微生物代谢产生炎症因子、可影响血清炎症,刺激迷走神经通路,影响心血管系统及 HPA轴,炎症刺激及应激反应也可影响肠道菌群,加重炎[31]。氨基酸(如多巴胺、谷氨酸、色氨酸和γ-氨基丁酸)相关代谢和脂肪酸相关代谢可能是心力衰竭患者抑郁发作的重要生物学机制[32]

2.3 基因

基因表达的差异及其模式为心力衰竭相关抑郁的机制提供了新的见解,并有助于寻找干预靶点。在患有抑郁症和充血性心力衰竭的患者中,存在CC 基因型可被视为一个不良预后因素,该种基因型心力衰竭合并抑郁患者 C 反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子- α TNF-α)水平显著升高[33] Kai H[34]等通过基因共表达网络分析,发现STAT4、CD83、CX3CR1、COL1A2 和SH2D1B 五个枢纽基因,其中 STAT4 COL1A2 特别是心力衰竭和抑郁症共病机制的基础,这些基因可能通过影响GTP 酶结合、血小板活化、趋化因子信号通路和粘着斑等导致共病的发生。WANG R [35]发现外泌miR-144-3p 水平越低,抑郁症状越严重。外泌体miR-144-3p 可能是心力衰竭伴抑郁症状诊断的潜在生物标志物。

2.4 微量物质缺乏

部分研究指出,心力衰竭合并抑郁症的发生可能与维生素 D 缺乏相关,维生素 D 的缺乏会增加心力衰竭患者生存期缩短的风险[36,37]。维生素A 摄入量与心力衰竭患者患抑郁症的几率较低有关。适当的维生素A 补充剂可能对预防心力衰竭患者的抑郁症有潜在益[38]

2.5 中医学病机相关机制综述

中医学强调整体观念,天人合一,将天地、环境、社会、人体、心理等视为一个整体,相互影响。在中医基础理论中,血舍神,而心主血、肝藏血,心、肝二脏与情志关系较为密切。《素问·灵兰秘典论》说: “心者,君主之官也,神明出焉。”心主神明,说明心主一身的整体状况,主一身之情志;肝主疏泄,“血脉和利,精神乃居”,一身气机通达,则心情调畅。心力衰竭属于中医学“心水 ”“水肿”等范畴,抑郁症属于中医学“郁证 ”的范畴,二者相互影响,互为因果。二者合病的中医病位证素分布情况以心、肝为[39] ,心衰患者主要病位在心,涉及其他四脏,主要的病理产物为痰、瘀、水。《灵枢本神论》指出“心气虚则悲。”“心,怵惕思虑则伤神,神伤则恐惧自失。 心气、心血亏虚,可致心神失养, 同样,心神失养也可加重心气、心血的失常。而郁证患者主要病位在肝,涉及心、脾、肾,肝失疏泄,气机郁滞不行,血行不利,久可致瘀,并可致脏腑受损。有研究指出阳虚气郁为心力衰竭合并抑郁的核心病机,以温阳理气法是其重要治疗大法,可以作为临床参考[40]

3 治疗

在治疗方面,2021 ESC 心衰指南指出心理干预、药物治疗可以改善症状,而对于 HF 合并抑郁的患者仍没有共识[41]

对于心力衰竭合并抑郁症的治疗中心理社会干预十分重要,这有助于减轻和管理抑郁及焦虑情绪。心力衰竭患者可能会从旨在保持独立性、促进参与社交活动以及优化疼痛管理的干预措施中获益[42] 。研究结果表明,对心力衰竭患者进行在这项针对患有心力衰竭且伴有抑郁症状的患者开展的行为激活疗法(BA显著减轻了抑郁症状, 降幅接近 50%,疗效等效于药物治疗[43]。对于患有心力衰竭的重度抑郁症患者而言,认知行为疗法相对于常规护理的优势至少持续了一年。认知行为疗法并未增强患者从心力衰竭自我护理干预中获益的能力,但在随访期间确实改善了与心力衰竭相关的质量生活[44] 。有氧运动联合合理情绪疗法能减轻慢性心衰合并抑郁患者的负性情绪,并促进心脏功能的提升[45]

选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)常用于治疗这两种病症,并且已被证明能有效改善情绪和减轻焦虑症状[41]。在慢性心力衰竭伴抑郁症患者的治疗过程中,选择氟西汀既可改善患者负面情绪,亦可改善其睡眠质量及心功能[46]。氟伏沙明这样的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂可通过上调σ-1 受体表达并刺σ-1 受体介导的 Akt-eNOS 信号传导来预防压力超负荷(PO)诱导和主动脉横断(TAC)诱导的心脏功能障碍[28],还能通过上调内皮型一氧化氮合酶和AKT信号传导来预防体外血管紧张素 II 诱导的心肌细胞肥大[29] ,起到双向治疗的作用。艾司西酞普兰、帕罗西汀治疗老年慢性心力衰竭伴抑郁患者安全性均高,但艾司西酞普兰能够更加有效地减轻患者负性情绪,改善单胺神经递质水平及生活质量。[47]对于老年慢性心力衰竭合并中重度抑郁患者,西酞普兰的治疗效果明显,且可以减少不良事件的发生。[48]艾司西酞普兰治疗可以改善合并抑郁障碍的射血分数保留性心衰老年患者的近期心功能及抑郁症状,且疗效好、安全性[49]ESC 指南指出应避免使用三环类抗抑郁药,因为其会导致低血压,而有研究指出心理干预联合氟哌噻吨美利曲辛治疗慢性心力衰竭伴抑郁焦虑患者,可有效改善焦虑抑郁情况,提高患者生活质量,促进心功能恢复,疗效可靠[50]

沙库巴曲缬沙坦通过双重抑制利钠肽降解和血管紧张素受体,不仅对慢性射血分数下降的心力衰竭患者的躯体化症状显著改善,对其心理健康亦有一定改善优势[4]。沙库巴曲缬沙坦治疗,可显著改善抑郁、焦虑症状以及功能状态, 增加 6分钟步行试验(6MWT距离[51-53]

心肌梗死后的大鼠会出现全身性炎症、心力衰竭和类似抑郁的行为,而米诺环素可减轻这些症状。针对(神经)炎症进行治疗可能为心力衰竭伴抑郁的患者提供新的治疗策略[54]

中医学在心衰合并抑郁患者中治疗常从肝、心、活血利水等方面论治,以益气温阳、疏肝解郁为基本治法,兼以活血化瘀、利水渗湿[55] ;同时非药物疗法(中医情志调护、耳穴疗法、五音疗法、运动疗法、综合疗法)也作为有效治疗手段[56]

逍遥散通过调节血清 5-HT 等炎症因子水平,减轻炎性反应,可有效改善患者心功能,并缓解抑郁症[57]。炙甘草汤联合常规西医治疗较单独西医治疗可明显提高慢性心衰合并抑郁症的临床疗效,明显改善中医症状体征,提高生活质量,缓解抑郁状态,降低MCP-1、hs-CRP MMP-9 水平,且无明显不良反应[58]血府逐瘀汤加味联合氟哌噻吨美利曲辛片治疗慢性心力衰竭合并抑郁症血行郁滞证患者, IL-8 下降 38% P=0.002),HAMD 评分降低 51%,优于单用西药组(Δ   =12.3%,P=0.03)[59]在中成药方面,乌灵胶囊联合曲美他嗪可调节谷氨酸/GABA 平衡,能够有效消除慢性心力衰竭合并抑郁患者负性情绪,改善心功能[60]。心悦胶囊联合常规抗心衰治疗在改善慢性心力衰竭患者心功能的同时还可进一步改善患者焦虑抑郁症状、提高生活质量[61]

中医子午流注五音护理方案、耳穴埋豆也能显著改善心衰患者焦虑抑郁情绪,延缓抑郁发展[62,63]

4 总结及展望

抑郁是心力衰竭患者常见的并发症,它显著影响其生活质量、预后和整体健康状况。本综述详细探讨了导致心力衰竭患者焦虑和抑郁发生及发展的各种因素,包括神经激素失调、炎症、神经营养因子、 自主神经功能障碍、基因、脑肠轴的潜在影响, 旨在为未来的研究和临床实践方向提供帮助。目前心衰合并抑郁症仍有较大的挑战,不同的经济、教育情况等社会因素,共病机制尚未完全明确、临床医生的诊治率较低、药物的使用仍未达到共识[41]等临床因素亟待解决。未来对于心衰合并抑郁患者的治疗可以从更细致的如靶向治疗、个性化治疗等方向深入,也可与新兴领域如脑肠轴、粪菌移植等相关联;应重视心内科、神经内科、精神科的多学科合作,并与心理学、社会学等学科联系。患者的心理健康情况应当被临床医师、护士所重视,应当对患者实施心理健康教育、心理健康干预。中医理论对此类病证有独到且深刻的见解,应重视中西医结合治疗,将“心理-生理-社会”医学模式与治未病、天人合一思想有机结合,为改善患者预后、减轻患者症状提供帮助。

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收稿日期:2025年07月12

作者简介:詹昌隆(2001—),男,汉族,湖南长沙人,硕士研究生学历,研究方向为中西医结合治疗心脑血管疾病的研究。